domingo, 15 de junho de 2008

Painel 2: Diabetes Mellitus I (Marcos Vinícius)

Diabetes Mellitus – Tipo I


Conceitos Básicos (resumo):

O diabetes mellitus do tipo I é uma doença que responde por cerca de 10-20% do total de casos de Diabetes do Tipo Primário. As causas dessa doença se relacionam a problemas de secreção de insulina pelas células β da ilhotas de Langerhans do pâncreas, que pode ocorrer devido a causa auto-imunes ou idiopáticas, o que gera um conseqüente quadro de hiperglicemia e que em quadros mais agudos se associa a uma Cetoacidose (elevada taxa de corpos cetonicos no sangue alem de uma variação no tampão sanguíneo).
80% dos indivíduos com essa patologia apresentaram os primeiros sintomas antes dos 20 anos de idade o que demonstra a grande relação dessa patologia com os jovens e adolescentes.
Por esses motivos essa patologia também é conhecida como diabetes mellitus insulino-dependente ou diabetes infantil.
Como será mostrado posteriormente as formas de tratamento dessa doenças se baseiam na administração de insulina no paciente.
De maneira geral podemos analisar o Diabetes Mellitus I a partir da analise do seguinte painel ilustrativo:


http://img261.imageshack.us/img261/7310/importantediabetesitz9.jpg

Os Quadros Metabólicos são os seguintes:

Carboidratos

↓ Glicólise ----------↑ Gliconeogênese
↑ Glicogenólise ----↓ Glicogênese


Lipídios
↓ Lipólise -----↑ Lipogênese
↓Cetólise -------- ↑Cetogênese

Proteinas:

↓ Proteogênese e Transcrição --------- ↑ Proteólise






Introdução e recapitulação: (Leia o Resto deste post se tiver tempo)

A primeira coisa que se deve ter em mente é a questão da deficiência da produção ou secreção de insulina através das células β da ilhotas de Langerhans do pâncreas. Esse problema normalmente tem dois grandes motivos:
1. Auto-imune: no caso da ação auto-imune, alguma resposta do organismo leva a destruição das células β, e isso gera um problema na produção e secreção de insulina (ataque feito pelos anticorpos). São motivos que sensibilizam essa resposta auto-imune:
i. Vírus
ii. Infecções
2. Idiopático: os fatores idiopaticos são aqueles que não apresentam embasamento cientifico para serem completamente elucidados. Os fatores genéticos associados a fatores ambientais são possíveis causas do Diabetes Mellitus I, entratando não se sabe bem ao certo como isso ocorre.

Antes de prosseguir com o trabalho é importante citar que o quadro de hipoinsulinemia só se torna evidente durante a destruição de mais de 90% das células β do pâncreas.
A destruição supracitada leva a problemas de secreção da insulina. Isso quer dizer que a glicose não mais é fator controle da concentração de insulina no sangue (perda do mecanismo das kAtps). Além disso, o acometido por essa doença passa a apresentar um quadro de hipoinsulinemia. É possível perceber, dessa forma, que o quadro metabólico de um paciente com Diabetes Mellitus I é muito semelhante ao quadro de uma pessoa em jejum (os dois apresentam alta concentração de insulina no sangue). Porém, os quadros clínicos dos dois tipos de paciente são diferentes. Um exemplo dessa diferença é a concentração de glicose no sangue (no jejum é baixa, na diabetes Mellitus tipo I é variável com ênfase na hiperglicemia).
Outro fator relevante que se deve ter em mente é que a ação do hormônio Glugagon, produzido pelas células α do pâncreas, apresenta relação diametralmente oposta àquela sensibilização gerada pelos níveis de insulina no sangue, ou seja, as regulações de glugacon e da insulina são oposta na maioria das regelações e respostas metabólicas. É imprescindível saber que a concentração de glicose alta no sangue, em condições ordinárias, leva a um aumento da secreção de insulina e a inibição da liberação do glucagon. A baixa concentração de glicose gere exatamente uma regulação contraria a esta que foi descrita. Veja ainda que o controle promovido pela concentração de glucagon é realizado indiretamente pela concentração sanguínea de glicose. Na realidade a regulação da produção e secreção do hormônio glucagon é feito pela concentração de insulina, na qual quanto maior a concentração de insulina, maior será a inibição da secreção de glucagon e mais baixa será sua concentração sanguínea.
Na analise do Diabetes Mellitus tipo I a insulina apresentará baixa concentração (hipoinsulinemia), enquanto que o glucagon apresentará alta concentração sanguínea.

Atuação da insulina (quadro de hipoinsulinemia):

A razão insulina por glucagon (baixa no caso do Diabetes Mellitus tipo I) tem papel importante em três níveis metabólicos. Por isso, a concentração baixa desse hormônio afetará o organismo da seguinte forma:

1. Metabolismo dos carboidratos (Parte vermelha no diagrama): Concentração de Glicose no sangue elevada.
a. Captação de Glicose pelos Glut´s insulino-dependente não estimulada: sem captação de grande quantidade de glicose pelos músculos e tecido adiposo.
b. Glicólise é inibida enquanto que a Gliconeogênese é estimulada:
i. No período abortivo: a insulina tenderia a estimular a síntese de glicoquinase (controle da via glicolitica no fígado) e piruvato quinase (fosfoenolpiruvato virando piruvato – décima reação da glicólise). Isso não acontece devido a deficiência de secreção de insulina.
ii. A insulina se relaciona a desfosforilação de determinadas enzimas enquanto que o glugacon, e a epinefrina, atuam na fosforilação de dadas enzimas (6-fosfofruto-2-quinase/2,6-bisfosfato)
iii. No período de jejum: o glugacon leva a expressão dos genes estruturais da fosfoenolpiruvato carboxiquinase, piruvato carboxilase, frutose 1,6-bisfosfatase (enzimas das fases controles da gliconeogênese). Inibição dos genes de transcrição da glicoquinase. Isso pode ocorrer (no jejum existe uma aceleração da gliconeogênese e desaceleração da glicólise – tendência a hiperglicemia).
c. Atuação da insulina na regulação do complexo Piruvato desidrogenase: Levaria a repressão da PDK 4 e Indução de PDP1 e 2. A falta de insulina leva a não-reperssao do PDK4, enzima que leva a inibição do complexo piruvato desidrogenase o que leva a um bloqueio da oxidação da glicose.
d. O hipoinsulinemia também gera uma estimulação da glicogenólise e inibição da glicogênese.
i. A síntese de gligogenio no músculo ocorre quando as enzimas são desfosforiladas. Efeito dependende da desfosforilaçao de proteínas como a proteína quinase B. Bloqueio da proteína quinase A (queda no nível de cAMP e conseqüentemente a fosforização e ativação de proteínas que estimulam a degradação de glicogênio)

Resumindo a hipoinsulinemia: ↓Inibe - ↑Estimula

↓Glicólise----------↑Gliconeogênese
↑Glicogenólise ---- ↓Glicogênese


O quadro acima demonstra a influencia da hipoinsulinemia (e de certa forma da alta concentração do glugagon) no metabolismo. É fácil perceber que existe uma tendência a acumulação de glicose gerando um quadro de Hiperglicemia, quadro este que é responsável por varias complicações que serão vistas nos próximos painéis. Uma possível conseqüência direta da hiperglicemia é a hiperosmolaridade sanguinea (Sangue muito concentrado - vide comentarios sobre o post), que pode caminhar para um quadro de desidratação.


2. Metabolismo dos lipídios: (Parte em azul no diagrama): Formação em casos agudos de quadros de cetose (concentração elevada de corpos cetônicos no sangue) somadas a uma acidose (mudança no tampão sanguíneo fruto dos corpos cetônicos).
a. A insulina tem papel importante na inibição da lipólise e estimulação da lipogênese.
i. A insulina atua desde a entrada de glicose nas células até na transcrição de genes codificadores enzimas da via.
ii. Estimulação de entrada de precursores no tecido adiposo para síntese de ácidos graxos assim como do glicerol-3-fosfato (formação do Glicerol, importante no armazenamento na forma de triglicérides).
iii. Estimulação da acetil-Coa Carboxilase (formação de Malonil-Coa).


↓Lipólise -------- ↑Lipogênese


Como podemos ver a insulina estimula a síntese de lipídios a partir de carboidratos. No caso de Hipoinsulinemia (com presença ou não de níveis elevados de glugagon), existe uma inibição do lipogênese somada a uma estimulação da lipólise. Com isso as reservas energéticas armazenadas como lipídios tendem a ser degradada formando Acetil-Coa. A maior parte dos lipídios não podem ser convertidos a carboidratos e após degradados seguem o ciclo de Krebs para que energia seja conseguida através da formação das enzimas reduzidas (NADH e FADH2).
Em situações agudas, a quantidade de Acetil-coa é tão grande que parte dessa segue uma via alternativa conhecida como cetogênese. A cetogênese é responsável pela formação dos corpos cetônicos a partir da junção de várias moléculas de Acetil-Coa.

↓Cetólise -------- ↑Cetogênese

Corpos cetônicos são estruturas químicas que carregam carbonos oxidados pelo tecido hepático para outros tecidos funcionando como uma forma alternativa de energia. Existem três principais tipos de corpos cetônicos: Acetoalcetato, acetona, β-hidroxibutirato.
Uma concentração muito elevada de corpos cetônicos no sangue é conhecida como cetogênese. Alem disso, esses corpos cetônicos apresentam características ácidas e por isso levam a uma mudança no tamponamento sanguíneo o que genericamente é conhecido como acidose e que pode levar a vários distúrbios como desidratação dos tecidos corporais assim como distúrbios hidroeletrolíticos. É justamente nesse ponto que entra o conceito de Cetoacidose diabética que se baseia nos quadros supracitados.


3. Metabolismo de Proteínas (Parte roxa do diagrama): É justamente nesse metabolismo que tanto a insulina como o glugagon apresentam uma função em comum: aumentar a captação de aminoácidos pelo célula. Entretanto cada um leva a um caminho especial:
a. A insulina estimula a síntese protéica a partir do aumento dos aminoácidos absorvidos.
b. Já o glucagon estimula a degradação dos aminoácidos o que leva a formação de mais uréia e a maior perde de nitrogênio na urina.

↓Proteogênese e Transcrição ---------- ↑Proteólise

É justamente o quadro de degradação de proteínas que predomina o que leva a perde maior de nitrogênio ao organismo. Isso pode gerar seqüelas graves já que o nitrogênio é importante na síntese protéica e de outros compostos essenciais ao corpo. Como o músculo é o grande reservatório protéico, pacientes podem desenvolver um quadro de fraqueza muscular.

Referencial Bibliográfico

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LEHNINGER, A.L.; NELSON, D. L.; Princípios de Bioquímica, Terceira Edição, Editora Worth Publishers, 2002.

Marzzoco, A. & Baptista, B., Bioquímica Básica, Segunda Edição, Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 1999.



Marcos Vinícius, Med 87

3 comentários:

Anônimo disse...

Marcos Vinicius, acredito que quando você diz "aumento da pressão osmótica do sangue levando à desidratação" na verdade quer se referir ao estado hiperosmolar (sangue muito concentrado), conseqüente à desidratação devido à poliúria/glicosúria, não? Porque existem outras situações em que a pressão osmótica do sangue está aumentada,(por exemplo, na excreção inadequada de sal) em que na verdade temos quadros de hipertensão, ao invés de desidratação. ;)

Marcos Vinícius disse...

Tem razao. Irei corrigir no trabalho. Abraço e obrigado pela observaçao.

Marcos Vinícius

michelle disse...

quero saber quais possíveis causas da alteração no DNA quando se tem diabete!!!!